OSILODROSTAT 10 mg, comprimé pelliculé, boîte de 1 flacon de 40

Les patients doivent être informés des signes et symptômes associés à l'hypocorticisme (ex : nausées, vomissements, fatigue, douleurs abdominales, perte d'appétit et étourdissements). Il est également conseillé aux patients de découper et de porter sur eux la Carte Patient indiquant qu'ils courent un risque d'hypocorticisme et que des mesures appropriées doivent être prises si des soins d'urgence sont nécessaires.

Chez les patients présentant des symptômes, il convient de surveiller l'hypotension, l'hyponatrémie, l'hyperkaliémie et/ou l'hypoglycémie. En cas de suspicion d'hypocorticisme, les concentrations de cortisol doivent être mesurées et une réduction ou une interruption temporaire d'Osilodrostat doit être envisagée. Si nécessaire, un traitement de substitution par corticostéroïdes doit être instauré.

Osilodrostat pourra être repris à une dose inférieure après résolution des symptômes, à condition que les concentrations de cortisol soient supérieures à la limite inférieure de la normale en l'absence de traitement de substitution par glucocorticoïdes.

Allongement de l'intervalle QT

Dans une étude approfondie de l'intervalle QT, Osilodrostat a été associé à un allongement dose- dépendant de l'intervalle QT, (allongement maximal de l'intervalle QTcF estimé en moyenne à +5,3 ms à la dose maximale recommandée de 30 mg) qui peut être responsable d'arythmies cardiaques (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Un ECG doit être réalisé avant le début du traitement par Osilodrostat, dans la semaine qui suit l'instauration du traitement et ensuite si cliniquement indiqué. Si l'intervalle QTc dépasse 480 ms avant ou pendant le traitement, il est recommandé d'effectuer une consultation cardiologique.

Toute hypokaliémie, hypocalcémie ou hypomagnésémie doit être corrigée avant l'administration d'Osilodrostat et leurs concentrations doivent être surveillées périodiquement pendant le traitement.

Chez les patients présentant des facteurs de risque d'allongement de l'intervalle QT (comme le syndrome congénital du QT long, l'insuffisance cardiaque congestive, les bradyarythmies, les anomalies électrolytiques non corrigées et la prise concomitante de médicaments connus pour allonger l'intervalle QT) et chez les patients avec une pathologie cardiovasculaire significative, il conviendra d'être prudent et une surveillance par ECG plus fréquente est recommandée.

Femmes en âge de procréer

Osilodrostat peut être nocif pour le foetus. L'absence de grossesse devra être vérifiée chez les femmes en âge de procréer avant l'instauration d'Osilodrostat, et ces patientes doivent être informées du risque potentiel pour le foetus et de la nécessité d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins une semaine après l'arrêt du traitement (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement).

Description des effets indésirables sélectionnés

L'inhibition du CYP11B1 par l'osilodrostat est associée à une accumulation de précurseurs corticostéroïdes et à une augmentation de la testostérone. Dans une étude clinique avec l'osilodrostat, les taux moyens de testostérone chez les patientes ont augmenté, passant d'abord d'une normale élevée à la limite supérieure de la normale. Ces tendances se sont inversées lorsque le traitement a été interrompu. L'augmentation de la testostérone était associée à des cas légers à modérés d'hirsutisme ou d'acné chez un sous-groupe de patients.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable au moyen de la fiche correspondante du protocole d'utilisation thérapeutique (voir annexe B4).

La dose maximale recommandée d'Osilodrostat est de 30 mg deux fois par jour.

En cas d'oubli d'une dose, le patient doit prendre la dose prescrite lors de la prise suivante ; la dose suivante ne doit pas être doublée.

Personnes âgées (65 ans ou plus)

Les données sur l'utilisation de l'osilodrostat chez les patients de plus de 65 ans sont limitées, mais il n'existe aucun argument suggérant qu'une adaptation de la posologie soit nécessaire chez ces patients.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Les concentrations de cortisol libre urinaire (CLU) doivent être interprétées avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère, en raison de l'excrétion réduite de CLU. Des méthodes alternatives de surveillance du cortisol doivent être envisagées chez ces patients.

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A). Pour les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child- Pugh B), la dose initiale recommandée est de 1 mg deux fois par jour. Pour les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C), la dose initiale recommandée est de 1 mg une fois par jour, le soir, avec une augmentation de dose initiale de 1 mg deux fois par jour (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Une surveillance plus fréquente de la fonction surrénale peut être nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique pendant la période de titration de la dose.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité d'Osilodrostat chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Voie orale.

Osilodrostat peut être pris avec ou sans nourriture.

Efficacité et sécurité cliniques

L'efficacité et la sécurité de l'osilodrostat chez les patients atteints de la maladie de Cushing ont été évaluées dans une étude prospective de phase III (étude C2301) utilisant un schéma d'arrêt randomisé. L'étude consistait en une période ouverte de 26 semaines de traitement par osilodrostat dans un bras, suivie d'une période d'arrêt randomisée de 8 semaines au cours de laquelle les patients étaient randomisés selon un rapport de 1:1 dans un bras osilodrostat ou un bras placebo suivi d'une période de traitement par osilodrostat en ouvert.

Les critères d'éligibilité comprenaient la maladie de Cushing (avec confirmation de la source hypophysaire d'hormone de l'axe adrénocorticotrope en excès), et une valeur moyenne de cortisol libre urinaire (CLUm, dérivé de trois collectes d'urine de 24 heures) supérieure à 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) au moment du dépistage.

Au total, 137 patients adultes ont été inclus. L'âge moyen était de 41,2 ans et la majorité des patients étaient des femmes (77%). Sept patients étaient âgés de 65 ans ou plus. Le traitement antérieur comprenait une chirurgie hypophysaire chez 88% des patients et un traitement médical antérieur chez 75% des patients. Les concentrations moyennes et médianes initiales de CLUm étaient respectivement de 1006,0 nmol/24h et de 476,4 nmol/24h (LSN : 138 nmol/24h). Au début de l'essai, les comorbidités comprenaient l'hypertension (67,9% des patients), l'obésité (29,9%), le diabète de type II (21,9%) et l'ostéoporose (27,7%).

Les patients ont reçu une dose initiale de 2 mg d'osilodrostat deux fois par jour et la dose pouvait être augmentée en fonction de la réponse individuelle et de la tolérance durant une période initiale de 12 semaines. Les patients sans autre augmentation de dose au cours des 12 semaines suivantes et avec une CLUm ≤LSN à la semaine 24 ont été randomisés selon un ratio de 1:1 à la semaine 26 pour recevoir soit osilodrostat, soit un placebo pendant 8 semaines (période d'arrêt randomisée en double aveugle), suivie par une administration d'osilodrostat en ouvert pour le reste de l'étude. À la semaine 26, 71 patients ont été randomisés selon un ratio de 1:1 pour continuer à recevoir l'osilodrostat (n=36) ou pour passer au placebo (n=35). Les patients qui n'étaient pas éligibles à la randomisation à la semaine 24 (n=47) ont poursuivi le traitement par osilodrostat en ouvert.

L'objectif principal était de comparer la proportion de répondeurs complets à la semaine 34 (fin de la période de 8 semaines d'arrêt randomisé) entre les patients randomisés poursuivant le traitement actif et le placebo. Pour le critère principal, une réponse complète a été définie comme une valeur de CLUm ≤LSN à la semaine 34. Les patients dont la dose a été augmentée au cours de la période de sevrage randomisé ou qui ont arrêté le traitement randomisé ont été considérés comme non- répondeurs. Le critère principal secondaire était le taux de réponse complète à la semaine 24. Les patients ayant reçu une augmentation de la dose entre les semaines 12 et 24 et les patients sans évaluation valide du CLUm à la semaine 24 ont été comptés comme non répondeurs pour le critère principal secondaire.

L'étude a atteint ses critères principaux primaires et secondaires (Tableau 2). À la semaine 34, la réponse était maintenue chez une proportion significativement plus élevée de patients du groupe ayant poursuivi le traitement actif (86,1%) par rapport à ceux qui étaient passés au placebo (29,4%).

Les concentrations médianes de CLUm ont diminué à 62,5 nmol/24h à la 12e semaine (variation de 84,1% par rapport au début, n=125), à 75,5 nmol/24h à la semaine 24 (82,3%, n=125) ;et 63,3 nmol/24h à la semaine 48 (87,9%, n=108). Les changements individuels entre le commencement de l'étude et la semaine 48 sont présentés dans la Figure 1.

Tableau 2    Résultats principaux : Etude de phase III chez les patients atteints de la maladie de Cushing (étude C2301)

Figure 1      Valeurs individuelles du CLUm par patient au début du traitement et à la semaine 48 (étude C2301)

Des améliorations des paramètres cardiovasculaires et métaboliques ont été observées (Tableau 3) et 85,6% des patients dont l'évaluation était disponible ont montré une amélioration d'au moins une caractéristique physique de la maladie de Cushing à la semaine 48.

Table 3        Paramètres cardiovasculaires et métaboliques

Le traitement par osilodrostat a également entraîné une amélioration des résultats rapportés par les patients. Des améliorations supérieures à la différence importante minimale établie (DIM) ont été observées sur la qualité de vie des patients atteints de syndrome de Cushing (score total, sous- échelle des Problèmes Physiques et sous-échelle des Problèmes Psychosociaux), sur l'indice d'utilité EQ 5D et sur les scores BDI II (dépression). Le score total moyen de qualité de vie du Cushing est passé de 42,2 au départ 58,3 (+14,1 ; variation de + 52,4% par rapport au départ) à la 48e semaine.

L'efficacité de l'osilodrostat a également été évaluée dans le cadre de l'étude C1201 chez des patients adultes japonais présentant des causes non hypophysaires du syndrome de Cushing. L'étude incluait des patients atteints d'un adénome surrénalien (n=5), d'un syndrome de Cushing par sécrétion ectopique d'ACTH (n=3) et d'une hyperplasie surrénale macronodulaire indépendante de l'ACTH (n=1), et consistait en une période de titration de la dose de 12 semaines (dose initiale 2 mg deux fois par jour), une période de maintenance de 36 semaines et une extension à long terme optionnelle. À la 12e semaine (critère primaire), une réponse complète (CLUm ≤ LSN) a été observée chez 6 patients (66,7%) et une réponse partielle (diminution du CLUm d'au moins 50%) chez un patient supplémentaire (11,1%). La dose moyenne médiane utilisée dans l'étude était de 2,6 mg/jour (intervalle de 1,3 à 7,5 mg/jour).

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Osilodrostat dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans l'hyperfonction cortico-surrénale (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Biotransformation

Dans une étude ADME chez des sujets sains humains après l'administration d'une dose unique de 50 mg d'osilodrostat-[14C], le métabolisme a été considéré comme la principale voie de clairance de l'osilodrostat car environ 80% de la dose était excrétée sous forme de métabolites. Les enzymes de plusieurs CYP et les UDP-glucuronosyltransférases contribuent au métabolisme de l'osilodrostat et aucune enzyme seule ne contribue à plus de 25% de la clairance totale. Les métabolites ne sont pas censés contribuer à l'effet pharmacologique de l'osilodrostat.

Elimination

Dans une étude ADME, la majeure partie (90,6%) de la dose radioactive d'osilodrostat était éliminée dans les urines, et une quantité minime dans les fèces (1,6% de la dose). Le faible pourcentage de la dose éliminée dans l'urine sous la forme d'osilodrostat inchangé (5,2%) indique que le métabolisme est la principale voie de clairance chez l'homme.

La demi-vie d'élimination de l'osilodrostat est d'environ 4 heures.

Linéarité/non-linéarité

L'exposition (ASCinf etCmax) a augmenté de manière sur-proportionnelle par rapport à la dose au-delà de l'intervalle de doses thérapeutiques.

Populations spéciales

L'âge et le sexe n'ont eu aucun impact significatif sur l'exposition à l'osilodrostat chez l'adulte.

Race/ethnie

La biodisponibilité relative était environ 20% plus élevée chez les patients asiatiques que chez les autres groupes ethniques. Il n'a pas été démontré que le poids était un facteur déterminant de cette différence.

Insuffisance rénale

Dans une étude de phase I chez 15 sujets présentant différents degrés de fonction rénale utilisant une dose unique de 30 mg d'osilodrostat, la Cmax était légèrement inférieure chez les sujets présentant une insuffisance rénale grave (DFG absolu calculé ≥15 et <29 ml/minute) et chez les sujets présentant une IRT (DFG absolu calculé <15 ml/minute ; les sujets souffrant d'IRT n'étaient pas sous dialyse) par rapport aux témoins (respectivement de 10 et 18%), avec une variation minime de l'ASC (1 à 4%). La fonction rénale n'influe pas de manière significative sur la pharmacocinétique de l'osilodrostat.

Insuffisance hépatique

Dans une étude de phase I chez 33 sujets présentant divers degrés de fonction hépatique, traités avec une dose unique de 30 mg d'osilodrostat, l'ASCinf était respectivement 1,4 et 2,7 fois plus élevée dans les cohortes d'insuffisance hépatique modérée (Child Pugh B) et sévère (Child Pugh C). La Cmax était 15 et 20% plus faible dans les cohortes modérées et sévères. La demi-vie terminale est passée à 9,3 heures et à 19,5 heures dans les cohortes modérées et sévères. Une insuffisance hépatique légère (Child Pugh A) n'a pas eu d'effet significatif sur l'exposition. Le taux d'absorption n'était pas affecté par le degré d'insuffisance hépatique. Un ajustement de la posologie initiale est recommandé en cas d'insuffisance hépatique modérée ou sévère (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Pharmacologie de la sécurité

In vitro, l'osilodrostat inhibe les courants médiés par le canal hERG avec une CI50 au moins 80 fois supérieure à la Cmax humaine. Aucun effet sur les canaux Nav 1,5 et Cav 1,2 exprimés dans les cellules de mammifère n'a été observé jusqu'à 100 µM. Un potentiel arythmique a été observé dans une analyse cardiaque chez le lapin à une exposition égale à 15 fois l'exposition humaine (Cmax, libre) et une tachycardie ventriculaire non soutenue et des torsades de pointes ont été observées chez un singe présentant une exposition égale à 39 fois l'exposition humaine (Cmax, libre).

Toxicités à doses répétées

Dans les études de toxicité à doses répétées, le système nerveux central, le foie, les organes de reproduction de la femme et les glandes surrénales étaient les principaux organes cibles. Dans les études à long terme (26 et 39 semaines), la DSENO (dose sans effet nocif observable) pour les effets hépatiques, pour les effets sur la reproduction et pour les effets surrénaux était au moins quatre fois supérieure à l'exposition clinique sur la base de l'ASC.

Carcinogénicité et mutagénicité

Les essais de génotoxicité réalisés in vitro dans des systèmes bactériens et in vitro et in vivo dans des systèmes mammifères avec et sans activation métabolique n'indiquent pas de risque significatif chez l'Homme. Dans les études de carcinogénicité chez le rat et la souris, il a été observé une incidence accrue d'adénome/carcinome hépatocellulaire (à des doses plus faibles chez les hommes que chez les femmes) et des modifications néoplasiques d'adénome/carcinome folliculaire thyroïdien (chez le rat mâle uniquement). Les résultats sont probablement spécifiques aux rongeurs et considérés comme non pertinents pour l'Homme.

Fertilité et toxicité reproductive

Des études sur la reproduction chez le lapin et le rat ont montré une embryotoxicité, une foetotoxicité (des résorptions accrues et une viabilité foetale diminuée, une diminution du poids foetal, des malformations externes et des variations viscérales et squelettiques) et une tératogénicité à des doses toxiques pour la mère. La DSENO était égale à 10 fois l'exposition humaine (ASC) dans une étude de développement pré et post-natal et égale à 8 à 73 fois l'exposition humaine (ASC) dans une étude de fertilité et de développement embryonnaire précoce chez le rat.

Toxicité juvénile

Les résultats des études de toxicité chez les rats juvéniles concordaient largement avec ceux observés dans les études sur les rats adultes. Une maturation sexuelle retardée a été observée à des doses élevées sans effet sur la performance globale de reproduction ni sur les paramètres après une période de récupération de 6 semaines. Il n'y avait aucun effet sur la croissance des os longs ou sur le comportement.